Razlog novog zaoštravanja rusko-kazanskih odnosa bio je "nepoštenje i sram" koje je kan Safa-Girey (vladao 1524.-1531., 1536.-1549.) Počinio ruskom veleposlaniku Andreju Pilyemovu u proljeće 1530. Kroničar nije navesti koja je uvreda bila. Ovaj incident je preplavio strpljenje Moskve, pa je ruska vlada odlučila ponovno pokušati vratiti kontrolu nad Kazanom. Pokrivši južne granice, od mogućeg napada krimskih trupa, Vasilij III je u svibnju 1530. pokrenuo dvije vojske protiv Kazanskog kanata - brod i konj. Riječnom flotilom zapovijedali su namjesnici Ivan Belsky i Mikhail Gorbaty. Konjanike su predvodili Mihail Glinski i Vasilij Šeremetev.
Kazanj je bio spreman za rat. Nogajske trupe pod zapovjedništvom Mamai-Murze i astrahanski odredi predvođeni knezom Yaglychom (Aglysh) priskočili su u pomoć kanatu. U blizini Kazana na rijeci Bulak izgrađen je zatvor koji je trebao ometati djelovanje moskovskih trupa.
Brodski su ljudi bez većih poteza krenuli prema Kazanu. Konjičke pukovnije, razbivši Tatare pokušavajući ih spriječiti u nekoliko okršaja, sigurno su prešle Volgu i 10. srpnja ujedinile se s brodskom vojskom. U noći 14. srpnja pukovnija Ivana Ovčine Obolenskog jurišom je zauzela neprijateljski zatvor, većina garnizona je ubijena. Uspjesi ruskih trupa i početak bombardiranja Kazana zabrinuli su građane. Mnogi su počeli zahtijevati početak pregovora s Moskvom i prekid borbe. U trenutnoj situaciji, Khan Safa-Girey odlučio je pobjeći iz grada.
Međutim, ruski namjesnici nisu žurili s odlučnim napadom, iako u gradu gotovo da i nije bilo branitelja, a značajan dio građana bio je spreman za pregovore. Zapovjednici su ušli u parohijski spor, među sobom su smislili tko bi trebao prvi ući u Kazanj. Odjednom je izbila oluja koja je zbunila sve planove ruske komande. Tatari su iskoristili ovaj trenutak za neočekivani ispad. Bilo je uspješno: ruske trupe pretrpjele su značajne gubitke, poginulo je i 5 ruskih namjesnika, uključujući Fjodora Lopatu Obolenskog, Tatari su zarobili dio ruskog topništva - 70 škripavih topova. Oporavljajući se od neprijateljskog napada, Rusi su nastavili granatirati grad, ali bez većeg uspjeha. Tatari su, nakon uspješnog iskrcavanja, bili nadahnuti i predomislili su se da se predaju. 30. srpnja 1530. opsada je ukinuta. Ruska vojska otišla je iza Volge. 15. kolovoza Rusi su stigli do svojih granica. Ivan Belsky je proglašen krivim za ovaj neuspjeh. Osuđen je na smrt, ali je tada vojvoda pomilovan i stavljen u zatvor, gdje je ostao do Vasilijeve smrti.
Istina, čak i prije povratka Safa-Gireya, koji je pobjegao u Astrahan, kazansko je plemstvo započelo pregovore s Moskvom o polaganju prisege caru Vasiliju Ivanoviču. U jesen 1530. kazanjsko je veleposlanstvo stiglo u Moskvu. U ime kana, narod Kazana zatražio je od velikog moskovskog kneza da odobri Safa-Gireyu da kralja učini bratom i sinom, a kralj želi biti u volji suverena, i knezova i cijele zemlje Kazana.. trbuhe i njihovu djecu”. Tatarski veleposlanici dali su caru Vasiliju šert zapis (vuna je zakletva, ugovorni odnosi), obećavajući da će to odobriti Safa-Giray i svi kazanski knezovi i murze.
Ruski veleposlanik Ivan Polev poslan je u Kazanj. Morao je prisegnuti u kanat i zahtijevati povratak zarobljenika i oružja. Međutim, Safa-Girey je odbio odobriti zakletvu. Pregovori su nastavljeni. Safa-Girei je odugovlačio s postavljanjem novih zahtjeva. Istodobno je tvrdoglavo tražio pomoć od krimskog kana Saadet-Gireya. Krimski kanat nije mogao pružiti izravnu pomoć, oslabljen invazijom Nogaja i unutarnjim sukobima. Istina, krimski su Tatari napali zemlju Odoy i Tulu. Tijekom pregovora koji su u tijeku, moskovska je vlada uspjela pridobiti veleposlanike Kazana, knezove Tabaija i Tevekela. Uz njihovu pomoć, ruske vlasti uspostavile su kontakte s najutjecajnijim knezovima u Kazanju, Kichi-Aliju i Bulatu. Vjerovali su da je nemoguće nastaviti razorni rat s Moskvom. Osim toga, uvrijedila ih je činjenica da se Safa-Girey okružio nogajskim i krimskim savjetnicima, gurajući u stranu kazansko plemstvo. Šalica strpljenja proruske stranke bila je prepuna ideje hana da uhiti i pogubi cijelo rusko veleposlanstvo. Ova je odluka dovela do novog rata istrebljenja s ruskom državom. Dogodio se državni udar, gotovo se cijelo kazansko plemstvo protivilo Safa-Girayu. Kan je pobjegao, krimski Tatari i Nogai su prognani, a neki su pogubljeni. U Kazanju je stvorena privremena vlada.
Moskovski vladar prvotno je planirao obnoviti Shah-Alija, poznatog po lojalnosti Moskvi, na kazanskom prijestolju. Poslat je u Nižnji Novgorod, bliže Kazanu. Međutim, Kazanska vlada na čelu s princezom Kovgar-Shad (sestrom preminulog Khana Muhammad-Amina i jedinim preživjelim predstavnikom klana Ulu-Muhammad, osnivačem Kazanskog Kanata), te knezovima Kichi-Alijem i Bulatom, odbio prihvatiti nepopularnog vladara u tatarskom okruženju. Stanovnici Kazana tražili su Shah-Alijinog mlađeg brata Jan-Alija (Yanalei) za hana. Imao je u tom trenutku 15 godina i cijelu svoju kratku vladavinu (1532-1535) bio je pod potpunom kontrolom Moskve, princeze Kovgar-Shad i kneza Bulata. S dopuštenjem moskovskog velikog vojvode Vasilija, oženio se nogajskom princezom Syuyumbikom, koja je kasnije odigrala značajnu ulogu u povijesti države Kazan. Tako je između Moskve i Kazana uspostavljen trajan mir i bliski savez, koji se održao do smrti Vasilija Ivanoviča.
Na granici s Krimom
Na granici s Krimskim kanatom, za vrijeme rusko-kazanskog rata 1530.-1531., Vladala je relativna smirenost, koja je s vremena na vrijeme bila narušena napadima malih tatarskih odreda. Posebna se pozornost i dalje pridavala zaštiti juga Ukrajine. Najmanja prijetnja izazvala je brz odgovor. Situacija se promijenila 1533. Neprijateljstvo dvojice braće, Saadet-Girey i Islam-Girey, neočekivano je završilo pobjedom Sahib-Gireya (Sahib I Giray, vladao 1532-1551), kojeg je podržala Porta. Saadet Giray bio je prisiljen odreći se prijestolja i otići u Istanbul. A Islam Giray je zauzeo prijestolje samo pet mjeseci.
U kolovozu je Moskva primila vijest o početku kampanje protiv Rusije 40-hilj. krimske horde, predvođene "prinčevima" Islam-Girey i Safa-Girey. Moskovska vlada nije imala točne podatke o smjeru kretanja neprijateljskih trupa te je bila prisiljena poduzeti izvanredne mjere za zaštitu pograničnih područja. Veliki vojvoda Vasilij Ivanovič ustao je s rezervnim postrojbama u selu Kolomenskoye. U Kolomnu je poslan domaćin pod zapovjedništvom princa Dmitrija Belskog i Vasilija Šujskog. Nešto kasnije na isto mjesto ušli su pukovi knezova Fjodora Mstislavskog, Petra Repnina i Petra Okhlyabina. Iz Kolomne su protiv tatarskih odreda okupljanja poslane lake pukovnije Ivana Ovčine Telepneva, Dmitrija Čerede Paletskog i Dmitrija Druckog.
Krimski su knezovi, nakon što su dobili informacije o napredovanju moskovskih pukovnija do granice, promijenili smjer udarca i napali Rjazansku zemlju. Krimske trupe spalile su predgrađa, pokušale su napasti tvrđavu, ali nisu mogle zauzeti grad. Zemlja Ryazan pretrpjela je strašnu devastaciju. Laka pukovnija Dmitrija Cherede Paletskog prva je ušla u područje djelovanja tatarskih odreda. U blizini sela Bezzubovo, 10 kilometara od Kolomne, njegova je pukovnija porazila tatarski odred. Tada su druge lake pukovnije došle u kontakt s neprijateljem. Suočivši se s otporom, tatarske koralne jedinice povukle su se u glavne snage. Krimska vojska zadala je udarac ruskim pukovnijama, koje je predvodio Ivan Ovchina Telepnev. Ruske lake pukovnije izdržale su tešku bitku, ali su bile prisiljene povući se. Zapovjednici tatarske vojske, bojeći se približavanja glavnih ruskih snaga, nisu slijedili "lekhske vojvode" i počeli su se povlačiti, oduzevši ogromnu punu.
Prekid s Kazanom. Rat sa Safa-Girayom
Smrt cara Vasilija (3. prosinca 1533.) značajno je zakomplicirala vanjskopolitički položaj ruske države. Veliko vojvodstvo Litve ušlo je u rat s Moskvom (rusko-litvanski rat 1534.-1537.), U Kazanju su prevladali antiruski osjećaji. U zimi 1533.-1534. Kazanski odredi opustošili su Nižnji Novgorod i Novgorodsku zemlju, oduzeli veliku. Tada su započeli prepadi na zemlje Vyatka. Moskovske su vlasti pokušale urazumiti Kazan, ali Khan Dzhan-Ali, koji je ostao vjeran ruskoj državi, više nije uživao podršku lokalnog plemstva. Kazan je osjetio promjenu situacije i slabljenje Moskve. Konačni prekid između ruske države i Kazanskog kanata dogodio se 25. rujna 1534. Kao posljedica državnog udara koji je organizirala princeza Kovgar-Shad, Khan Dzhan-Ali i njegovi ruski savjetnici ubijeni su. Mnogi čelnici proruske stranke bili su prisiljeni pobjeći u moskovsku državu. Safa-Girey, stari i uvjereni neprijatelj Rusije, vratio se na kazansko prijestolje.
Pristupanje Safa-Gireya dovelo je do početka novog velikog rata na Volgi. Prvi ozbiljniji sukobi dogodili su se u zimi 1535.-1536. U prosincu su tatarski odredi, zbog neoprezne službe namjesnika Meščere, Semjona Gundorova i Vasilija Zamytskog, stigli do Nižnjeg Novgoroda, Berezopolja i Gorohovca. U siječnju su Tatari spalili Balakhnu i povukli se kada su trupe prebačene iz Muroma pod zapovjedništvom guvernera Fjodora Mstislavskog i Mihaila Kurbskog. Međutim, nije bilo moguće prestići glavne snage Kazanskih Tatara. Tatari su zadali još jedan udarac Koryakovu na rijeci Unzha. Ovaj napad završio je neuspjehom. Većina tatarskog odreda je uništena, zarobljenici su pogubljeni u Moskvi. Krajem srpnja Tatari su napali kostromsku zemlju uništivši predstražu kneza Petra Šarolikog Zasekina na rijeci Kusi. U jesen 1536. tatarske i marijske trupe napale su galicijske zemlje.
Početkom 1537. vojska Kazan Kana pokrenula je novu ofenzivu. Sredinom siječnja Tatari su neočekivano napustili Murom i pokušali ga odvesti u pokret. Kazanske trupe spalile su posad, ali nisu mogle zauzeti tvrđavu. Tri dana kasnije, nakon neuspješne opsade, žurno su se povukli, primivši poruku o pojavi ruskih pukovnija od Vladimira i Meščere pod zapovjedništvom Romana Odoevskog, Vasilija Šeremeteva i Mihaila Kubenskog. Iz zemlje Murom Kazanska se vojska preselila u Nižnji Novgorod. Tatari su spalili gornji posad, ali su odbijeni i spustili se Volgom do svojih granica. Osim toga, izvori su zabilježili pojavu tatarskih i marijskih odreda u okolici Balakhne, Gorodeca, galicijske i kostromske zemlje.
Moskovska vlada, uznemirena povećanom aktivnošću kazanskih Tatara i slabim pokrićem istočnih granica, počinje jačati granicu uz Volgu. 1535. nova tvrđava stoji u Permu. Godine 1536-1537. izgraditi tvrđave na rijeci Korega (Bui-Gorod), u Balakhni, Meshchera, na ušću rijeke Ucha (Lyubim). Obnavljaju se utvrde u Ustyugu i Vologdi. Temnikov je premješten na novo mjesto, nakon što su požari obnovljeni obrambeni objekti u Vladimiru i Jaroslavlju. 1539. na granici galicijskog okruga podignut je grad Zhilansky (iste godine zarobljen je i spaljen). Bitni zapisi iz 1537. godine prvi put sadrže popis vojvoda iz kazanske "Ukrajine". Glavna vojska pod vodstvom Shah Alija i Jurija Sheina bila je u Vladimiru. U Muromu je trupama zapovijedao Fedor Mstislavsky, u Nižnjem Novgorodu - Dmitry Vorontsov, u Kostromi - Andrei Kholmsky, u Galichu - Ivan Prozorovsky. Otprilike isti raspored trupa na ovoj liniji zadržao se i sljedećih godina.
U proljeće 1538. planiran je pohod protiv Kazana. Međutim, u ožujku je, pod pritiskom Krimskog kana, moskovska vlada započela mirovne pregovore s Kazanom. Vukli su se do jeseni 1539. godine, kada je Safa-Girey nastavio neprijateljstva i napao Murom. Kazanska vojska, pojačana nogajskim i krimskim odredima, opustošila je zemlju Murom i Nižnji Novgorod. Istodobno, tatarski odred kneza Chure Narykova opustošio je periferiju Galiča i, uništivši grad Žilinski, preselio se u zemlje Kostrome. Ruske pukovnije poslane su u Kostromu. Na Plessu se dogodila tvrdoglava bitka. Po cijenu velikih gubitaka (među ubijenima bilo je 4 ruska namjesnika), ruske trupe uspjele su Tatare natjerati u bijeg i osloboditi cijelo stanovništvo. 1540. godine 8 hilj. Odred Chure Narykov ponovno je opustošio kostromske zemlje. Tatarsku vojsku opet su preuzele trupe namjesnika Kholmskog i Gorbatija, ali su uspjeli uzvratiti i otići.
18. prosinca 1540. 30-tisućita Kazanska vojska, pojačana nogajskim i krimskim odredima predvođena Safa-Girayem, ponovno se pojavila pod zidinama Muroma. Opsada je trajala dva dana, ruski garnizon branio je grad, ali su Tatari zauzeli veliki grad u okolici grada. Doznavši od Vladimira o pristupu veliko-vojvodskih pukovnija, Safa-Girey se povukao, opustošivši okolna sela i djelomično, mjesta Vladimir i Nižnji Novgorod.
Vojne akcije izmjenjivale su se s mirovnim pregovorima, tijekom kojih je Safa-Girey pokušao izbjeći odmazde ruske vojske, a zatim je ponovno napao moskovsku državu. Moskovska vlada, razočarana neučinkovitom borbom protiv iznenadnih napada na Kazanske Tatare, čija je potraga bila otežana masovnim šumama, oslanjala se na unutarnju kazansku opoziciju. Moskva je pokušala eliminirati utjecaj Krima, rukama samih građana Kazana. Počinje potraga za nezadovoljnima kanovom politikom, dominacijom krimskih Tatara. Situaciju je olakšao sam Safa-Girey, koji je optužio dio plemstva Kazana za izdaju i započeo pogubljenja. Princeza Kovgar-Shad jedna je od prvih koja je pogubljena, zatim su ubijeni i drugi istaknuti prinčevi i murze. Strah za svoje živote natjerao je kazansko plemstvo da se suprotstavi kanu i njegovim krimskim savjetnicima. U siječnju 1546. počeo je ustanak u Kazanju. Safa-Girei je pobjegao u hordu Nogai, svome tastu, begu Yusufu. Privremena vlada Kazana, na čelu s Churom Narykov, Beyurgan-Seit i Kadysh, pozvala je na prijestolje moskovskog štićenika Shah-Alija. Međutim, odbili su ga pustiti u grad zajedno s 4-hilj. Ruski odred. Samo je Šah-Aliju i stotinu Kasimovskih Tatara bilo dopušteno ući u Kazan. Položaj Shah Alija bio je vrlo nesiguran, zbog nepopularnosti novog hana. Novi vladar Kazana držao se na prijestolju samo mjesec dana. Jusuf je dao vojsku Nogaija Safa-Girayu i on je ponovo zauzeo Kazan. Šah Ali je pobjegao u Moskvu. Odmah je počeo rat koji se nastavio do neočekivane smrti Safa-Gireya u ožujku 1549. godine.
